当所有治疗都失败时：Cochrane 综述关于干细胞治疗克罗恩病的发现

有一种克罗恩病，大多数 IBD 圈子之外的人并不知道它的存在。在这种版本中，类固醇失效了，免疫抑制剂引发了问题，第一种生物制剂暂时有效但随后失效，第二种生物制剂从未真正起效，疾病无论尝试何种治疗都持续进展。这个群体比统计数据可能显示的要小，但并非罕见，而身处其中的患者常常感到医学似乎已经用尽了所有选择。

本文探讨的是当标准治疗路径用尽后，少数仍可考虑的选择之一：造血干细胞移植（HSCT）。一项 Cochrane 系统综述评估了该手术用于克罗恩病的现有证据。其发现诚实地反映了其潜力与局限。

“医学难治性”的真正含义

克罗恩病的管理采用阶梯式升级方法。英国国家医疗服务体系（NHS）描述的治疗路径从使用类固醇控制发作开始，然后升级为免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、巯嘌呤或甲氨蝶呤），最后，对于需要进一步治疗的患者，使用生物制剂（NHS，克罗恩病治疗）。目前的生物制剂选项包括多个类别：抗 TNF 药物（如英夫利西单抗和阿达木单抗）、肠道选择性整合素抑制剂（如维得利珠单抗）以及白细胞介素通路抑制剂（如乌司奴单抗和瑞莎珠单抗）。

这些步骤中的每一步都能让大多数患者有效控制疾病。但对于一部分克罗恩病患者，疾病对这些治疗反应不佳，或者治疗本身的副作用变得难以管理。当一个人尝试了上述多个类别的治疗，却未能获得可接受的疾病控制时，其情况在临床术语中被称为医学难治性克罗恩病。

这确实是一个棘手的处境。这并不意味着疾病无法治疗，而是意味着基于证据的标准治疗路径已经尝试过，但效果不足。接下来的问题是“那该怎么办？”，这正是 Cochrane 综述所探讨的。

什么是造血干细胞移植？

造血干细胞是体内所有血细胞和免疫细胞的前体细胞。造血干细胞移植是一种利用这些细胞来有效重建人体免疫系统的程序。

针对克罗恩病，研究中采用的方法是自体 HSCT，即移植使用患者自身的干细胞。该过程分几个阶段进行。首先，患者接受药物以动员其骨髓干细胞进入血液，然后通过一种称为单采术的过程收集这些细胞。这些细胞随后被冷冻保存。接着，患者接受一个疗程的大剂量免疫抑制预处理，这是一种类似化疗的方案，旨在清除现有的免疫系统。最后，将保存的干细胞回输给患者，在接下来的数周至数月内，这些细胞将重建免疫系统。

使用自体 HSCT 治疗克罗恩病的理念是，从患者自身回输的干细胞中重建的免疫系统，可能不再引发驱动该疾病的失调性炎症反应。实际上，其假设是重置免疫系统可能重置疾病。

Cochrane 综述的发现

一项 Cochrane 系统综述评估了来自现有随机试验的、关于 HSCT 治疗医学难治性克罗恩病的证据（Bethge W 等，Cochrane Database of Systematic Reviews，pubmed:35556242）。

这些证据中的核心试验是 ASTIC 试验，这是一项多中心随机对照试验，纳入了患有活动性、难治性克罗恩病的成人，比较了自体 HSCT 与继续常规免疫抑制治疗的效果。ASTIC 试验是关于此问题最严谨的现有证据。

该试验发现，其主要终点——一年内持续无药物临床缓解——并未达到。HSCT 组在持续缓解率方面并未显著优于对照组。这是最重要的发现，且意义重大：在预设的最重要结局指标上，HSCT 并未明确优于继续常规治疗。

然而，在数据中，HSCT 组的一些患者在次要结局指标上确实显示出有意义的改善，包括疾病活动评分和生活质量指标。这种模式——主要终点阴性，次要终点出现一些信号——在复杂的 IBD 试验中很常见，并不能简单地否定所观察到结果的意义。

Cochrane 综述得出结论，总体证据的确定性非常低。可用的随机试验数量少，样本量有限，其结果无法为临床推荐提供可靠依据。该综述的立场是，HSCT 治疗难治性克罗恩病不应在精心设计的、在专科中心进行的临床试验之外采用。

风险真实存在，必须明确说明

用于克罗恩病的 HSCT 并非一个温和的手术。预处理方案会导致一段时间的严重免疫抑制，在此期间患者面临严重的感染风险。已发表的临床系列研究报告了该情况下与移植相关的死亡率，即直接由手术本身导致的死亡，发生率约为 1%。

其他严重不良事件包括长期中性粒细胞减少症（白细胞计数极低）、严重的细菌和真菌感染，以及预处理药物引起的器官毒性。住院治疗期很长，通常持续数周，恢复期则长达数月。

这是整体情况的重要部分。对于一个已经历多年活动性克罗恩病、失去多年正常生活、可能接受过既往手术、并目睹多种治疗失败的患者来说，1% 的手术死亡风险可能是他们愿意承担的风险。这是一个有效的、个体化的权衡。重要的是，这个决定必须基于准确的信息，而非绝望，并清晰地做出。

这可能与谁相关

现有的证据（尽管有限）是在患有活动性、重度克罗恩病且对常规免疫抑制治疗无效的人群中收集的，这些人在试验设计时未必已用尽所有生物制剂选项。自 ASTIC 试验以来，难治性克罗恩病的治疗格局已经发生变化，出现了更新的生物制剂和小分子药物。

这意味着，对于今天的任何特定患者，在考虑 HSCT 之前，首要问题是是否真正评估了所有可用的治疗选项。一个在处理复杂和难治性克罗恩病方面经验丰富的专科 IBD 中心，最能判断情况是否如此。

目前，用于克罗恩病的 HSCT 几乎完全在临床试验的框架内提供，这些试验在少数欧洲和北美的专科移植和 IBD 中心进行。在大多数医疗保健系统中，它无法通过常规转诊获得。要获得该治疗，需要进行专科评估，并且在大多数情况下，需要参加一项试验。

为何即使证据有限，其意义依然重要

Cochrane 综述总结了现有最佳证据，即使这些证据有限。关于 HSCT 治疗难治性克罗恩病证据确定性低的结论，并不意味着该手术没有作用，而是意味着其作用尚无法根据现有试验得到可靠界定。

对于患有难治性克罗恩病的患者而言，此类证据总结的价值部分在于：知道这个选项存在，了解关于它的诚实证据是什么，并能够与专科团队进行知情的讨论。基于证据的希望比不基于证据的希望更有用。

Cochrane 综述代表了科学界对已知信息的最佳当前综合。该综合指出：这里存在一个信号，但它并非决定性的，风险是严重的，而该手术的正确实施场所是专科中心的临床试验。