Her Tedavi Başarısız Olduğunda: Cochrane Derlemesi Crohn Hastalığında Kök Hücre Nakli Hakkında Ne Buldu?

Crohn hastalığının çoğu insanın, IBD topluluğunun dışında, bilmediği bir versiyonu var. Steroidlerin işe yaramayı bıraktığı, immünosüpresanların sorun çıkardığı, birinci biyolojik ajanın bir süre yardımcı olup ardından etkisizleştiği, ikinci biyolojik ajanın hiçbir zaman gerçek anlamda tutunmadığı ve hastalığın ne yapılırsa yapılsın ilerlemeye devam ettiği versiyon bu. Belki istatistiklerin işaret ettiğinden küçük bir grup, ama nadir değil; bu deneyimi yaşayan kişiler çoğunlukla tıbbın kendilerine sunabileceği seçenekleri tükettiğini hisseder.

Bu makale, standart süreçlerin tükenmesi durumunda kalan birkaç seçenekten biri olan hematopoietik kök hücre nakli (HSKT) hakkında. Bir Cochrane sistematik derlemesi, bu prosedürün Crohn hastalığındaki mevcut kanıtlarını inceledi. Bulgular hem potansiyel hem de sınırlar konusunda dürüst.

"Tıbbi Dirençlilik" Aslında Ne Anlama Gelir?

Crohn hastalığı kademeli bir yaklaşımla yönetilir. NHS, tedavinin alevlenmeleri kontrol etmek için steroidlerle başladığını, ardından azatioprin, merkaptopürin veya metotreksat gibi immünosüpresanlara yükseltildiğini ve daha fazla tedaviye ihtiyaç duyanlar için biyolojik ajanlara geçildiğini açıklar (NHS, Crohn hastalığı tedavisi). Biyolojik seçenekler artık birden fazla sınıfı kapsar: infliksimab ve adalimumab gibi anti-TNF ajanlar, vedolizumab gibi bağırsak seçici integrin inhibitörleri ve ustekinumab ile risankizumab gibi interlökin yolağı inhibitörleri.

Bu adımların her biri çoğu kişiye hastalığı anlamlı biçimde kontrol altına alma imkânı tanır. Ancak Crohn hastalarının bir bölümünde hastalık bu tedavilere yeterince yanıt vermez ya da tedavilerin kendisi yan etkiler nedeniyle sürdürülemez hale gelir. Bir kişi bu kategorilerdeki birden fazla tedavi sınıfını denemiş ve kabul edilebilir hastalık kontrolü sağlayamamışsa, bu durum klinik terimlerle tıbbi dirençli Crohn hastalığı olarak tanımlanır.

Bu gerçekten zorlu bir konumdur. Hastalığın tedavi edilemez olduğu anlamına gelmez, ancak kanıta dayalı standart süreçlerin denendiği ve yeterli olmadığı anlamına gelir. Cochrane derlemesinin yanıt aradığı soru da tam olarak budur: peki şimdi ne?

Hematopoietik Kök Hücre Nakli Nedir?

Hematopoietik kök hücreler, vücuttaki tüm kan ve bağışıklık hücrelerini oluşturan öncül hücrelerdir. Hematopoietik kök hücre nakli, bu hücrelerin bir kişinin bağışıklık sistemini yeniden oluşturmak amacıyla kullanıldığı bir prosedürdür.

Crohn hastalığında incelenen yaklaşım, naklin hastanın kendi kök hücrelerini kullandığı otolog HSKT'dir. Süreç birkaç aşamada ilerler. Önce hastaya kemik iliği kök hücrelerini kana mobilize etmek için ilaç verilir; bu hücreler aferez adı verilen bir işlemle toplanır ve dondurularak saklanır. Ardından hasta, mevcut bağışıklık sistemini ablate etmek amacıyla tasarlanmış yüksek doz immünosüpresif bir hazırlık rejimine (kemoterapi benzeri) tabi tutulur. Son olarak saklanan kök hücreler hastaya geri verilerek önümüzdeki hafta ve aylarda bağışıklık sistemini yeniden oluştururlar.

Otolog HSKT'nin Crohn hastalığında kullanılmasının arkasındaki fikir şudur: hastanın kendi kök hücrelerinden yeniden oluşan bağışıklık sistemi, hastalığı yönlendiren düzensiz enflamatuvar yanıtı artık tetiklemeyebilir. Özünde hipotez, bağışıklık sistemini sıfırlamanın hastalığı da sıfırlayabileceğidir.

Cochrane Derlemesi Ne Buldu?

Bir Cochrane sistematik derlemesi, tıbbi dirençli Crohn hastalığı olan kişiler için HSKT üzerine yapılan mevcut randomize denemelerden elde edilen kanıtları inceledi (Bethge W ve ark., Cochrane Sistematik Derlemeler Veritabanı, pubmed:35556242).

Bu kanıt bütününün merkezinde ASTIC denemesi yer almaktadır. ASTIC, aktif dirençli Crohn hastalığı olan yetişkinleri kayıt altına alan ve otolog HSKT'yi süregelen geleneksel immünosüpresyon ile karşılaştıran çok merkezli randomize kontrollü bir denemedir. ASTIC, bu konudaki en güçlü mevcut kanıttır.

Deneme, birincil sonlanım noktasının (bir yıl içinde ilaçsız sürdürülebilir klinik remisyon) karşılanmadığını buldu. HSKT grubunda kontrol grubuyla kıyaslandığında istatistiksel olarak üstün sürdürülebilir remisyon oranlarına ulaşılamadı. Bu başlık düzeyindeki bulgudur ve önemlidir: HSKT, en önemli önceden tanımlanmış sonlanım noktasında geleneksel tedavinin sürdürülmesini açıkça geçemedi.

Bununla birlikte, HSKT kolundaki bazı hastaların hastalık aktivitesi skorları ve yaşam kalitesi ölçütleri gibi ikincil sonlanım noktalarında anlamlı iyileşmeler gösterdiği görüldü. Bu örüntü (birincil sonlanım noktası olumsuz, bazı ikincil sinyaller) karmaşık IBD denemelerinde yaygındır ve gözlemlenenin önemini basitçe ortadan kaldırmaz.

Cochrane derlemesi, genel kanıtların çok düşük kesinlikte olduğu sonucuna vardı. Mevcut randomize deneme sayısı azdır, örneklem boyutları sınırlıdır ve sonuçlar klinik bir öneri için güvenilir bir temel sunmamaktadır. Derlemede, tıbbi dirençli Crohn hastalığı için HSKT'nin uzman merkezlerde iyi tasarlanmış klinik denemeler dışında benimsenmemesi gerektiği belirtilmektedir.

Riskler Gerçektir ve Açıkça Belirtilmelidir

HSKT, Crohn hastalığında nazik bir prosedür değildir. Hazırlık rejimi, hastanın ciddi enfeksiyon riskiyle karşı karşıya kaldığı derin immünosüpresyon dönemi içerir. Klinik serilerde nakille ilişkili mortalite (prosedürün kendisine atfedilebilir ölümler) bu bağlamda yaklaşık %1 oranında belgelenmiştir.

Diğer ciddi advers olaylar arasında uzun süreli nötropeni (kritik derecede düşük beyaz kan hücresi sayısı), ciddi bakteriyel ve fungal enfeksiyonlar ve hazırlık ajanlarından kaynaklanan organ toksisitesi yer almaktadır. Yatarak tedavi süreci genellikle birkaç hafta sürer; iyileşme ise aylarca devam eder.

Bu, tablonun önemli bir parçasıdır. Yıllarca aktif Crohn hastalığıyla yaşamış, normal yaşam yıllarını kaybetmiş, belki daha önce ameliyat geçirmiş ve birden fazla tedavinin başarısız olduğunu izlemiş bir hasta için bir prosedürdeki %1 mortalite riski kabul edilebilir bulunabilir. Bu geçerli ve bireysel bir hesaptır. Önemli olan, kararın açık biçimde ve doğru bilgilere dayanarak verilmesidir; umutsuzluk temelinde değil.

Bu Kimleri İlgilendirebilir?

Kanıtlar, geleneksel immünosüpresyona yanıt vermeyen ve denemelerin tasarlandığı dönemde tüm biyolojik seçenekleri mutlaka tüketmemiş aktif, ciddi Crohn hastalığı olan kişilerden elde edildi. Dirençli Crohn'un tedavi ortamı ASTIC denemesinden bu yana değişti; artık daha yeni biyolojik ve küçük moleküllü tedaviler mevcuttur.

Bu, herhangi bir hasta için bugün HSKT'yi değerlendirmeden önce sorulacak ilk sorunun şu olduğu anlamına gelir: tüm mevcut tedavi seçenekleri gerçekten değerlendirildi mi? Karmaşık ve dirençli Crohn hastalığının yönetiminde deneyimli uzman bir IBD merkezi, bunu belirleme konusunda en uygun kuruluş olacaktır.

Crohn hastalığı için HSKT, şu anda neredeyse yalnızca Avrupa ve Kuzey Amerika'daki çok az sayıda uzman transplant ve IBD merkezinde, büyük ölçüde klinik denemeler kapsamında sunulmaktadır. Çoğu sağlık sisteminde rutin sevkle erişilebilir değildir. Erişim, uzman değerlendirmesi ve çoğu durumda deneme kaydını gerektirir.

Bu Kanıtlar Sınırlılıklarına Karşın Neden Önemlidir?

Cochrane derlemeleri, kanıtlar sınırlı olsa dahi mevcut en iyi kanıtları özetler. Tıbbi dirençli Crohn hastalığı için HSKT'nin düşük kesinlikli kanıta sahip olduğu sonucu, prosedürün bir rolü olmadığı anlamına gelmez; bu rolün mevcut denemelerden güvenle tanımlanamadığı anlamına gelir.

Dirençli Crohn hastalığıyla yaşayan hastalar için bu tür bir kanıt özetinin değeri kısmen şuradan kaynaklanır: seçeneğin var olduğunu bilmek, dürüst kanıtların ne söylediğini bilmek ve uzman bir ekiple bilinçli bir konuşma yapabilmek. Kanıta dayalı umut, kanıtsız umuttan daha yararlıdır.

Cochrane derlemesi, bilinenin bilim çevrelerinin mevcut en iyi sentezini temsil eder. Bu sentez şunu söyler: burada bir sinyal var, kesin değil, riskler ciddi ve bu prosedür için doğru ortam uzman bir merkezde klinik denemedir.