Cochrane证据如何评价赛妥珠单抗治疗克罗恩病

当克罗恩病对标准的抗炎药物和免疫抑制剂没有充分应答时，生物制剂便成为下一步治疗选择。目前已有多种抗TNF生物制剂可用于克罗恩病，但其中一种——赛妥珠单抗（Cimzia）——具有一种使其区别于其他所有同类药物的结构特征，这对某些特定患者群体具有重要意义。

2022年Cochrane系统评价汇总了关于赛妥珠单抗的最佳随机试验数据，以评估该药在初始治疗应答后维持克罗恩病缓解的效果。本文解释该评价的发现、赛妥珠单抗与同类其他生物制剂的不同之处，以及这些结果对克罗恩病患者的意义。

什么是克罗恩病

克罗恩病是一种慢性炎症性肠道疾病，可影响消化道的任何部位，从口腔到肛门。NHS将其描述为一种以消化系统内壁炎症为特征的终身性疾病。症状包括腹泻、腹部绞痛、便血、疲劳和非自愿性体重下降。与其他形式的炎症性肠病（IBD）一样，克罗恩病通常呈复发与缓解交替的病程：症状活跃期（发作期）与症状减轻或消失期（缓解期）交替出现。

治疗通常从皮质类固醇等抗炎药物开始，进展到硫唑嘌呤或甲氨蝶呤等免疫调节剂，当这些方法效果不足时，再转向生物制剂。赛妥珠单抗最常用于治疗路径的这一后期阶段。

什么是赛妥珠单抗

赛妥珠单抗是一种靶向肿瘤坏死因子α（TNF-α）的生物制剂。TNF-α是一种信号蛋白，在驱动导致克罗恩病炎症的免疫过度活跃中发挥核心作用。它属于抗TNF类生物制剂，同类药物还包括英夫利西单抗、阿达木单抗和戈利木单抗，但赛妥珠单抗的分子结构与这三种药物有显著差异。

与其他抗TNF药物不同，赛妥珠单抗是一种聚乙二醇化的Fab'片段，而非完整的单克隆抗体。这意味着它缺少其他抗TNF生物制剂所携带的Fc区域。Cochrane评价的背景部分（pubmed:35771590）解释了这一结构差异的意义。标准抗体中的Fc区域负责多种下游效应，包括激活补体系统以及与免疫细胞上的Fc受体相互作用。赛妥珠单抗由于缺少该区域，不会触发这些通路。

对某些患者而言最重要的临床后果体现在妊娠方面。Fc区域也是抗体通过主动转运穿过胎盘到达发育中胎儿的机制。由于赛妥珠单抗没有Fc区域，这一主动转运机制不适用于该药，因此其穿过胎盘的水平远低于英夫利西单抗、阿达木单抗或其他完整抗体生物制剂。因此，当患有活动性克罗恩病的女性在妊娠期间需要生物治疗时，赛妥珠单抗被广泛认为是首选的抗TNF生物制剂。与其他抗TNF药物相比，在母乳中检测到的赛妥珠单抗浓度也非常低。

赛妥珠单抗通过皮下注射给药，而非静脉输注。克罗恩病的标准给药方案为在第0、2和4周注射400 mg以诱导应答，之后每四周注射400 mg进行长期维持治疗。

Cochrane评价做了什么

2022年Cochrane系统评价（pubmed:35771590）由Okabayashi及其同事开展，发表于《Cochrane系统评价数据库》。该评价专门研究赛妥珠单抗能否在诱导治疗期间获得临床应答的克罗恩病成人患者中维持缓解。

Cochrane评价采用结构化、预先指定的方法：全面检索试验数据库以识别所有相关的随机对照试验，对每项研究的偏倚风险进行独立和标准化评估，并跨试验对结果进行统计合并（荟萃分析）。《Cochrane系统评价数据库》被公认为临床医学中证据综合的一级来源。

该评价维持期分析的主要证据基础是PRECISE 2随机对照试验。在PRECISE 2中，患有中重度活动性克罗恩病的成人患者在诱导期于第0、2和4周接受赛妥珠单抗400 mg。在第6周达到临床应答（定义为克罗恩病活动指数（CDAI）降低至少100分）的患者随后被随机分配继续每四周接受赛妥珠单抗400 mg，或转为安慰剂直至第26周。该试验纳入了未接受过生物制剂治疗的患者和既往使用过TNF抑制剂的患者，不过在PRECISE 2的主要分析中，既往使用TNF抑制剂是排除标准。

结果显示了什么：维持临床应答

Cochrane评价发现，在第26周，赛妥珠单抗维持克罗恩病临床应答的效果显著优于安慰剂。

在PRECISE 2维持期数据中，继续使用赛妥珠单抗的参与者中约有48%至49%在第26周维持了临床应答，而转为安慰剂的参与者中这一比例约为29%。这转化为显著有利于赛妥珠单抗的风险比：从绝对数值来看，与安慰剂相比，使用赛妥珠单抗的患者中大约每五人中多一人维持了应答。该评价将这一维持获益描述为具有临床意义且在统计学上稳健。

结果显示了什么：临床缓解

就缓解而言（定义为CDAI评分低于150，表明症状负担较低），Cochrane评价同样发现赛妥珠单抗在第26周显著优于安慰剂。

PRECISE 2数据显示，赛妥珠单抗治疗组中约有29%的参与者在第26周达到临床缓解，而安慰剂组约为16%。这代表了具有统计学显著性和临床相关性的差异。评价者指出，PRECISE试验中使用的基于CDAI的缓解定义反映的是患者报告的症状负担，而非对肠道的直接可视化检查，且内镜和组织学结果并非所评估试验的主要终点。这是证据基础的一个局限性，因为当代胃肠病学指南越来越强调将内镜愈合作为与症状控制并列的治疗目标。

安全性：评价发现了什么

Cochrane评价发现，在维持期，赛妥珠单抗与安慰剂在不良事件、严重不良事件或因不良效应退出研究的总体发生率方面没有显著差异。

在合并的维持期数据中，赛妥珠单抗的感染率并未显著高于安慰剂。感染率是任何生物免疫抑制治疗的主要安全性关注点。评价者承认，安全性的证据基础主要来自PRECISE 2试验，上市后监测和长期真实世界登记研究提供了重要的额外安全性信息，但这些超出了本评价的范围。

评价注意到的一项发现与整个抗TNF类药物一致，即抗药物抗体形成的现象。在治疗过程中产生赛妥珠单抗抗体的患者，其临床应答率往往较低。在临床实践中，联合使用免疫调节剂（如硫唑嘌呤）可能减少抗体形成并维持药物长期疗效。在考虑使用或正在使用赛妥珠单抗时，患者应与IBD团队讨论这一问题。

赛妥珠单抗目前的地位

在英国，NICE指南（TA387）推荐赛妥珠单抗作为中重度活动性克罗恩病成人患者的一个治疗选项，适用于对常规治疗应答不足或无法耐受的患者。这使赛妥珠单抗在克罗恩病管理中归属于更广泛的抗TNF生物制剂类别。

赛妥珠单抗也已获得美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于成人中重度活动性克罗恩病。其皮下给药途径和每月一次的维持给药（在初始三次负荷剂量之后）为偏好居家注射而非门诊就诊的患者提供了一种实用的替代静脉给药生物制剂的选择。

该药独特的妊娠安全性特征使其成为胃肠病学和产科学领域特别关注的话题。关于IBD与妊娠的国际共识指南，包括ECCO（欧洲克罗恩病和结肠炎组织）的指南，指出在需要生物治疗以维持疾病控制时，赛妥珠单抗是备孕和妊娠期间首选的抗TNF选项。

这些证据对患者意味着什么

Cochrane评价为克罗恩病患者提供了关于赛妥珠单抗维持缓解证据的高质量、独立总结。总体情况是明确的：在对诱导治疗有应答的患者中，赛妥珠单抗在控制克罗恩病方面显著优于安慰剂，六个月时的应答优势约为20个百分点，缓解优势约为13个百分点。

所评价的安全性数据未显示与安慰剂相比不良事件显著增加，但患者应继续与IBD团队讨论完整的风险情况，包括长期数据和个体风险因素。

赛妥珠单抗在抗TNF类药物中的独特之处主要不在于其临床疗效——这与同类其他抗TNF生物制剂大致相当——而在于其结构特征。对于怀孕、计划怀孕或正在哺乳的克罗恩病患者，与其他抗TNF药物相比显著较低的胎盘转移率是一个真正相关的考虑因素，可能使赛妥珠单抗在这些情况下成为首选。如果这适用于患者自身情况，应向其胃肠科医生或IBD团队提出。