Cochrane Kanıtları Crohn Hastalığında Certolizumab Pegol Hakkında Ne Söylüyor?

Crohn hastalığı standart antiinflamatuvar ilaçlara ve immünosupresanlara yanıt vermediğinde tedavide bir sonraki adım biyolojik ilaçlara geçmek olur. Crohn hastalığında bugün birden fazla anti-TNF biyolojik seçenek mevcuttur; ancak bunlardan biri olan certolizumab pegol (Cimzia), diğerlerinden onu ayrıştıran ve belirli hasta grupları için klinik önemi olan yapısal bir özelliğe sahiptir.

2022 yılında yayımlanan bir Cochrane sistematik derlemesi, certolizumab pegol üzerine yapılmış randomize çalışmaların en güvenilir verilerini bir araya getirerek bu ilacın indüksiyon tedavisine başlangıçta yanıt veren hastalarda remisyonu sürdürmede ne kadar etkili olduğunu incelemiştir. Bu makale, derlemenin bulgularını, certolizumabı aynı sınıftaki diğer biyolojiklerden farklı kılan unsurları ve sonuçların Crohn hastalığıyla yaşayan hastalar için ne anlama geldiğini açıklamaktadır.

Crohn Hastalığı Nedir?

Crohn hastalığı, ağızdan anüse kadar sindirim sisteminin herhangi bir bölümünü etkileyebilen kronik bir inflamatuvar bağırsak hastalığıdır. NHS bu hastalığı sindirim sistemi iç yüzeyinde iltihaplanmaya yol açan, yaşam boyu süren bir durum olarak tanımlamaktadır. Belirtiler arasında ishal, karın krampları, dışkıda kan, yorgunluk ve kasıtsız kilo kaybı yer almaktadır. Diğer inflamatuvar bağırsak hastalığı (IBH) türleri gibi Crohn da genellikle alevlenme ve remisyon dönemleri şeklinde seyreder: semptomların aktif olduğu dönemler (alevlenme) ile belirtilerin önemli ölçüde hafiflediği ya da tamamen ortadan kalktığı dönemler (remisyon) birbirini izler.

Tedavide genellikle önce kortikosteroidler gibi antiinflamatuvar ilaçlar kullanılır, ardından azatioprin veya metotreksat gibi immünomodülatörlere geçilir; bu yaklaşımlar yetersiz kaldığında ise bağışıklık tepkisinin belirli bileşenlerini hedef alan biyolojik ilaçlara başvurulur. Certolizumab pegol, tedavi sürecinin bu son aşamasında en yaygın biçimde kullanılmaktadır.

Certolizumab Pegol Nedir?

Certolizumab pegol, Crohn hastalığındaki inflamasyonun temelinde yatan bağışıklık sistemi aşırı aktivitesinde kilit rol oynayan bir sinyal proteini olan tümör nekroz faktörü alfa'yı (TNF-alfa) hedef alan bir biyolojik ilaçtır. İnfliksimab, adalimumab ve golimumabı da kapsayan anti-TNF sınıfına dahildir; ancak moleküler yapısı bu üç ilaçtan anlamlı biçimde farklıdır.

Diğer anti-TNF ilaçlarının aksine certolizumab, tam bir monoklonal antikor değil, PEGlenmiş bir Fab' fragmanıdır; yani diğer anti-TNF biyolojiklerin taşıdığı Fc bölgesinden yoksundur. Cochrane derlemesi arka planı (pubmed:35771590), bu yapısal farklılığın önemini açıklamaktadır. Fc bölgesi; kompleman sisteminin aktivasyonu ve immün hücreler üzerindeki Fc reseptörleriyle etkileşim dahil çeşitli etkilere aracılık eder. Bu bölgeye sahip olmayan certolizumab bu yolakları tetiklememektedir.

Belirli hastalar için en önemli klinik sonuç gebelikle ilgilidir. Fc bölgesi aynı zamanda antikorların anne karnındaki bebeğe plasenta yoluyla aktif taşınmasını sağlayan mekanizmadır. Certolizumab'ın Fc bölgesi bulunmadığından bu aktif taşıma mekanizması işlemez ve ilaç, infliksimab, adalimumab ya da diğer tam antikor yapılı biyolojiklere kıyasla çok daha düşük düzeyde plasenta geçişi sergiler. Bu nedenle certolizumab, gebelik sırasında biyolojik tedavi gerektiren aktif Crohn hastalığı olan kadınlarda tercih edilen anti-TNF biyolojik olarak yaygın biçimde kabul görmektedir. Diğer anti-TNF ajanlara kıyasla anne sütüne geçen konsantrasyonun da son derece düşük olduğu bildirilmektedir.

Certolizumab, intravenöz infüzyon yerine subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadır. Crohn hastalığındaki standart dozlama şeması, yanıt elde etmek amacıyla 0., 2. ve 4. haftalarda 400 mg enjeksiyon (indüksiyon aşaması), ardından uzun vadeli idame için dört haftada bir 400 mg enjeksiyondur.

Cochrane Derlemesi Nasıl Bir Çalışmaydı?

2022 Cochrane sistematik derlemesi (pubmed:35771590), Okabayashi ve arkadaşları tarafından yürütülmüş ve Cochrane Sistematik Derlemeler Veri Tabanı'nda yayımlanmıştır. Derleme, özellikle indüksiyon tedavisi sırasında klinik yanıt elde etmiş Crohn hastalığı bulunan yetişkinlerde certolizumab pegolün remisyonu sürdürüp sürdüremeyeceğini incelemiştir.

Cochrane derlemeleri, yapılandırılmış ve önceden belirlenmiş bir yöntem izler: ilgili tüm randomize kontrollü çalışmaları belirlemek için çalışma veri tabanlarının kapsamlı biçimde taranması, her çalışmadaki yanlılık riskinin bağımsız ve standartlaştırılmış biçimde değerlendirilmesi ve sonuçların çalışmalar arası istatistiksel birleştirmesi (meta-analiz). Cochrane Sistematik Derlemeler Veri Tabanı, klinik tıpta Katman 1 (T1) kanıt sentezi kaynağı olarak kabul görmektedir.

Derlemenin idame analizi için temel kanıt kaynağını PRECISE 2 randomize kontrollü çalışması oluşturmuştur. PRECISE 2'de orta ile şiddetli aktif Crohn hastalığı bulunan yetişkinler, indüksiyon aşamasında 0., 2. ve 4. haftalarda 400 mg certolizumab almıştır. 6. haftada klinik yanıt elde edenler (CDAI'de en az 100 puanlık azalma olarak tanımlanmıştır), ardından 26. haftaya kadar ya her dört haftada bir 400 mg certolizumab almaya devam etmek ya da plaseboya geçmek üzere randomize edilmiştir. Çalışmaya hem biyolojik ilaç kullanmamış hastalar hem de daha önce TNF inhibitörü kullananlar alınmış; ancak önceki TNF inhibitörü kullanımı PRECISE 2'nin birincil analizinde dışlama kriteri olmuştur.

Bulgular: Klinik Yanıtın Sürdürülmesi

Cochrane derlemesi, certolizumab pegolün 26. haftada Crohn hastalığında klinik yanıtı sürdürmede plasebodan belirgin biçimde daha etkili olduğunu ortaya koymuştur.

PRECISE 2 idame verisinde, certolizumab almaya devam eden katılımcıların yaklaşık yüzde 48 ile 49'u 26. haftada klinik yanıtı sürdürürken plaseboya geçenlerde bu oran yaklaşık yüzde 29 olmuştur. Bu, certolizumab lehine anlamlı bir risk oranına karşılık gelmektedir; mutlak açıdan değerlendirildiğinde, her beş hastadan yaklaşık birinin plaseboya kıyasla certolizumab sayesinde yanıtını koruduğu görülmektedir. Derleme, bu idame yararını klinik açıdan anlamlı ve istatistiksel açıdan güvenilir olarak nitelendirmiştir.

Bulgular: Klinik Remisyon

Remisyon açısından (semptom yükünün düşük olduğunu gösteren, 150 puanın altındaki CDAI skoru olarak tanımlanmıştır) Cochrane derlemesi de certolizumabın 26. haftada plasebodan belirgin biçimde üstün olduğunu saptamıştır.

PRECISE 2 verileri, certolizumab grubundaki katılımcıların yaklaşık yüzde 29'unun 26. haftada klinik remisyona ulaştığını; plasebo grubunda ise bu oranın yaklaşık yüzde 16 olduğunu göstermiştir. Bu fark hem istatistiksel hem klinik açıdan anlamlıdır. Derlemeciler, PRECISE çalışmalarında kullanılan CDAI tabanlı remisyon tanımının bağırsağın doğrudan görselleştirilmesini değil hastanın bildirdiği semptom yükünü yansıttığını; endoskopik ve histolojik sonuçların ise bu çalışmalarda birincil uç nokta olmadığını vurgulamıştır. Çağdaş gastroenteroloji kılavuzlarının semptom kontrolünün yanı sıra endoskopik iyileşmeyi de tedavi hedefi olarak giderek daha fazla öne çıkarması, bu durumu kanıt tabanının önemli bir sınırlaması olarak belirginleştirmektedir.

Güvenlik: Derlemenin Bulguları

Cochrane derlemesi, idame döneminde certolizumab ile plasebo arasında genel advers olay, ciddi advers olay ya da advers olay nedeniyle tedaviden çekilme oranları bakımından anlamlı bir fark saptamamıştır.

Biyolojik immünosupresif tedavide birincil güvenlik kaygısı olan enfeksiyon oranları, birleştirilmiş idame verilerinde certolizumab grubunda plaseboya kıyasla belirgin biçimde yüksek bulunmamıştır. Derlemeciler, güvenlik verilerinin ağırlıklı olarak PRECISE 2 çalışmasından elde edildiğini ve bu derlemenin kapsamı dışında kalan ilaç piyasaya çıkış sonrası gözetim ve uzun vadeli gerçek yaşam verilerinin önemli ek güvenlik bilgileri sunduğunu kabul etmiştir.

Derlemenin altını çizdiği ve tüm anti-TNF sınıfı için geçerli olan bir bulgu, anti-ilaç antikoru oluşumu olgusudur. Certolizumaba karşı antikor geliştiren hastalarda klinik yanıt oranları daha düşük seyretme eğilimindedir. Klinik pratikte bir immünomodülatör (azatioprin gibi) ile birlikte kullanım, antikor oluşumunu azaltabilir ve zamanla ilacın etkinliğini koruyabilir. Certolizumab kullanımı değerlendirilirken ya da hâlihazırda kullanılırken hastaların bu konuyu IBH ekipleriyle görüşmeleri önerilir.

Certolizumabın Günümüzdeki Yeri

İngiltere'de NICE kılavuzu (TA387), certolizumab pegolü geleneksel tedaviye yeterince yanıt vermeyen ya da bu tedaviyi tolere edemeyen yetişkinlerde orta ile şiddetli aktif Crohn hastalığının tedavisinde bir seçenek olarak önermektedir. Bu yaklaşım certolizumabı, Crohn hastalığı yönetiminde daha geniş anti-TNF biyolojik kategorisi içinde konumlandırmaktadır.

Certolizumab aynı zamanda ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ile Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından da yetişkinlerde orta ile şiddetli aktif Crohn hastalığı için onaylıdır. Subkutan uygulama yolu ve yükleme dozlarının ardından aylık idame dozlaması, klinik infüzyon gerektiren biyolojiklere kıyasla ev enjeksiyonunu tercih eden hastalar için pratik bir alternatif sunmaktadır.

İlacın belirgin gebelik güvenliği profili, gastroenteroloji ve obstetri alanlarında özel ilgi odağı hâline gelmiştir. ECCO (Avrupa Crohn ve Kolit Örgütü) kılavuzları dahil IBH ve gebelik üzerine hazırlanmış uluslararası uzlaşı kılavuzları, hastalık kontrolünü sağlamak için biyolojik tedavinin gerekli olduğu gebelikte ve gebelik planlamasında certolizumabın tercih edilen anti-TNF seçeneği olduğunu vurgulamaktadır.

Bu Kanıtlar Hastalar İçin Ne Anlama Geliyor?

Cochrane derlemesi, Crohn hastalığı bulunan hastalara certolizumab pegolün idame remisyonundaki etkinliğine ilişkin yüksek kaliteli ve bağımsız bir kanıt özeti sunmaktadır. Genel tablo açıktır: certolizumab, indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda Crohn hastalığını kontrol altında tutmada plaseboya kıyasla belirgin biçimde üstündür; altı aylık süreçte yanıt açısından yaklaşık 20 puanlık, remisyon açısından ise yaklaşık 13 puanlık bir avantaj söz konusudur.

İncelenen güvenlik verileri, plaseboyla karşılaştırıldığında advers olaylarda anlamlı bir artış ortaya koymamaktadır; ancak hastalar uzun vadeli veriler ve bireysel risk faktörleri dahil tam risk tablosunu IBH ekipleriyle ayrıntılı biçimde tartışmalıdır.

Certolizumabı anti-TNF sınıfı içinde öne çıkaran şey, öncelikle klinik etkinliği değildir; bu açıdan diğer anti-TNF biyolojiklerle büyük ölçüde benzerdir. Onu farklı kılan, yapısal özellikleridir. Gebelikte olan, gebelik planlayan ya da emziren Crohn hastalığı bulunan kişiler için, diğer anti-TNF ajanlara kıyasla çok daha düşük plasenta geçişi, certolizumabı o koşullarda tercih edilen seçenek yapan gerçek ve klinik açıdan önemli bir özelliktir. Hastalar bu durumun kendileri için geçerli olması hâlinde konuyu gastroenterologlarıyla ya da IBH ekipleriyle paylaşmalıdır.